2025年1月1日，西雅图艾伦脑科学研究所的曾红葵院士与Bosiljka Tasic教授的团队在Nature期刊上揭晓了一项名为“Brain-wide cell-type-specific transcriptomic signatures of healthy aging in mice”的研究成果。该研究提供了一个覆盖广泛的单细胞RNA测序数据集，涵盖了来自年轻和老年小鼠的约120万个高质量脑细胞转录组，区域涉及前脑、中脑和后脑。这项研究通过高分辨率的细胞聚类分析，识别出847个细胞簇，并揭示了至少14个主要为神经胶质类型的与年龄相关的细胞簇。

研究发现，与年龄相关的基因表达特征决定了诸多神经元和非神经元细胞类型的表现，并提供了2449个独特的差异表达基因列表。研究表明，下丘脑的第三脑室可能作为小鼠大脑衰老的核心区域。这项研究系统描述了正常衰老过程中大脑细胞类型特异性转录组变化的动态，为探索衰老的功能变化及其与疾病之间的关系奠定了基础。

研究背景

衰老是一个普遍而复杂的生物学过程，伴随着机体各系统的逐渐退化和细胞增殖、修复能力的下降。随着年龄增长，大脑结构和功能的显著变化常常表现为认知能力的下降，例如阿尔茨海默病和帕金森病等。这使得研究大脑衰老相关的生物学机制显得尤为重要，因为它们能够揭示认知衰退的根本原因，并为延缓衰老、改善认知功能提供新的干预方向。

研究方法

研究团队采用单细胞RNA测序技术，对覆盖小鼠大脑主要区域的细胞进行了深入分析，分析对象包含2个月大的年轻小鼠和18个月大的老年小鼠。整体覆盖区域估算约为小鼠大脑体积的35%，成为迄今为止发布的覆盖率最高的衰老小鼠大脑单细胞转录组数据集。数据集经过质量控制后，约有120万个单细胞转录组，运用Allen脑细胞-全鼠脑图谱(ABC-WMB atlas)进行注释，从而识别出172个独特的转录组亚类，数据提供了丰富的基因表达变化信息。

研究结论

该项研究提供了关于大脑衰老的有力证据，并识别出在老年小鼠大脑中特定细胞类型是这些衰老特征的主要贡献者。具体表现包括：

1. 干细胞耗竭，表现在成体神经发生区域中未成熟神经元和某些星形胶质细胞群的减少。
2. 免疫反应和炎症增强，表现在促炎性小胶质细胞的聚集和多种非神经元及神经元类型中相关基因表达的增加。
3. 神经元网络结构和活动恶化，表现为未成熟少突胶质细胞类型的减少及成熟少突胶质细胞基因表达的变化，导致髓鞘形成减少。
4. 下丘脑第三脑室周围的细胞及神经元中，观察到与神经元和免疫功能相关的基因表达变化，导致营养信号和能量稳态的失调。

在衰老研究中，营养感知失调和能量稳态的逐步丧失成为重要关注点，热量限制和间歇性禁食被证明可有效延缓衰老相关的结构和功能衰退。围绕V3区域的基因表达变化显著的细胞类型对于调节大脑中的营养和激素信号非常关键。

结合研究结果，分析人员认为神经元与免疫细胞之间的相互作用可能会影响衰老相关的大脑适应性表型。研究的强烈基因表达变化表明，单细胞技术在揭示衰老复杂机制中的重要性。这项研究的成果与见解将为神经科学和衰老研究提供宝贵资源，以进一步探讨大脑和身体的衰老过程及其与多种疾病之间的关联。

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